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関節リウマチにおけるヒアルロン酸／滑膜でのヒアルロン酸

はじめにヒアルロン酸と特異的な結合を示すＨＡＢＰ（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）を用いて、滑膜組織におけるヒアルロン酸の動態を検討しました。

その結果、滑膜組織でのヒアルロン酸は正常例や関節リウマチ（ＲＡ）の初期例で広範囲に分布が認められるものの、炎症が進行するにつれて分布が滑膜の表層に限局するようになり、やがてリンパ濾胞の形成をともなうような炎症の最盛期になると滑膜ではヒアルロン酸がほとんど証明されなくなっていました。

つまり、ヒアルロン酸は炎症が高度になるとともに滑膜組織から消失していきます。ここで問題になるのは、このヒアルロン酸の減少が滑膜からのヒアルロン酸の産生そのものが減少することによるものなのか、産生後に酵素などで分解されたために生じるものであるのかということです。

関節リウマチの関節組織はＭａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏ−ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ（ＭＭＰｓ）などの蛋白分解酵素によって破壊されますが、同様にヒアルロン酸が産生後に分解される可能性も十分に考えられます。

そこで、ヒアルロン酸の産生について合成酵素の酵素活性とｍＲＮＡの発現を検討しました。

ヒアルロン酸が合成される際にＵＤＰ−ｇｌｕｃｏｓｅをＵＤＰ−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄに変換する酵素としてＵＤＰ−ｇｌｕｃｏｓｅ　ｄｅｈｙ−ｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＵＤＰＧＤ）が必要となりますが、この酵素の活性を酵素組織化学にて証明することによりヒアルロン酸の合成能を間接的に証明しました。

ただし、このＵＤＰＧＤはヒアルロン酸だけでなくコンドロイチン硫酸の合成の際にも発現する酵素であるため厳密にはヒアルロン酸の合成能のみを示すのではなくヒアルロン酸＋コンドロイチン硫酸の合成を示します。それを考慮に入れながらＵＤＰＧＤ酵素活性を観察すると、ＨＡＢＰによる検討の結果と同様、関節リウマチの初期、中期、炎症が高度な進行期、線維化期と炎症がすすむにつれてＵＤＰＧＤは減少し最後には証明されなくなりました。

さらに、ＨＡＢＰとＵＤＰＧＤの二重染色では、両者の陽性細胞の分布はほぼ一致して認められました。このように、ＨＡＢＰの反応面積、ＵＤＰＧＤの酵素活性（吸光度）、ＵＤＰＧＤ陽性細胞数でいずれも関節リウマチの初期、中期、進行期、線維化期の順に減少していくことが証明されました。

これら一連の結果はヒアルロン酸が分布、産生ともに関節リウマチの炎症の進行とともに徐々に滑膜組織から減少していく過程を示しています。

それでは、ヒアルロン酸は関節リウマチの炎症とともに滑膜組織からどのような形で姿を消すのであろうかということが疑問でした。

最近、ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｓｙｎｔｈａｓｅ（ＨＡＳ）１、ＨＡＳ２、ＨＡＳ３と３種類のヒアルロン酸合成酵素がクローニングされました。

それぞれのＨＡＳによって合成されるヒアルロン酸の分子量は異なっており、ＨＡＳ１、ＨＡＳ２は分子量２００万程度の高分子、ＨＡＳ３は２０万程度の低分子です。免疫組織化学でそれぞれの陽性細胞の分布を検討した結果、ＨＡＳ１、ＨＡＳ２ともに多層化した滑膜表層細胞に認められますが、ＨＡＳ３は滑膜表層細胞の他に炎症性細胞、血管内皮細胞など多彩な細胞に認められました。

また、症例間で比較してみると、ＨＡＳ１は外傷や変形性関節症などの非炎症性の滑膜組織に多く、関節リウマチでは早期から活動期になるにつれて陽性細胞数は減少しました。ＨＡＳ２もＨＡＳ１と同様に外傷、変形性関節症で多く、関節リウマチの早期から活動期の順で減少しました。

一方、ＨＡＳ３は滑膜表層細胞の他に血管内皮細胞、炎症性細胞などで発現し、炎症が激しくなるにつれて陽性細胞が目立っています。

そこで滑膜中のＨＡＳ３陽性細胞数と滑膜組織の炎症スコアの関係について検討すると、炎症が高度な滑膜組織ではＨＡＳ３陽性細胞数も増加し、正の相関を示していました。また、滑膜組織を採取したのと同一の関節から採取された関節液のヒアルロン酸分子量を検討した結果、ＨＡＳ３陽性細胞数の多い関節からの関節液ではヒアルロン酸分子量が低下する傾向が認められ、ＨＡＳ３陽性細胞数と関節液中のヒアルロン酸分子量とは逆相関する結果となりました。

（続く）

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