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関節内注入療法としてのヒアルロン酸

ヒアルロン酸(hyaluronan,HA)は現在関節内注入療法として臨床に広く使用されています。

その作用機序として,

1.粘弾性の獲得
2.疼痛の軽減
3.軟骨破壊の抑制

などが挙げられます。

しかしその低分子化の機序および意義については必ずしも明らかではありません。

そこで関節軟骨細胞に機械的ストレスを加え、その代謝の変化を検討しました。

細胞にこのようなストレスを加える装置として、コンピュータ制御により任意の条件で細胞に周期的牽引負荷を加えることができるFlexer−cell Strain unitを導入しました。

これまでの検討では、軟骨細胞に対する軽度の負荷はプロテオグリカン合成を増加させ、逆に高度の負荷はそれを低下させるという知見を得ました。

この結果は、適度の関節に対する運動負荷はその代謝を改善しますが、過度のストレスは変形性関節症などの軟骨変性を助長したりするという臨床的事実とよく符合しています。

今回の検討では、軟骨変性を想定したため、後者の強い負荷を軟骨細胞に加えました。

軟骨細胞によるプロテオグリカン合成は周期的牽引負荷により有意に抑制されました。

逆にヒアルロン酸合成能は周期的牽引負荷により有意に増加しました。

この現象を遺伝子レベルでも解析しました。

周期的牽引負荷により、ヒアルロン酸合成酵素の遺伝子発現は明らかに増加しました。同じ軟骨細胞外基質であるプロテオグリカンとヒアルロン酸の合成能において相反する結果が得られましたが、これはヒアルロン酸の合成自体は亢進するものの、ヒアルロン酸がROSにより分解され低分子化していることが、後の実験で明らかにされました。

軟骨細胞に先に述べた条件で周期的牽引負荷を24時間加え、軟骨細胞からのヒドロキシラジカル産生量を測定したところ、加える牽引負荷の大きさに依存して増加しました。

またその中和剤であるシトルリン、DMSOの添加によりヒドロキシラジカル産生は有意に抑制されました。

−方周期的牽引負荷にて軟骨細胞より放出されたヒアルロン酸は明らかに低分子化を示しました。

しかしこの現象はヒドロキシラジカル中和剤であるシトルリンにより明らかに回復されました。

このように、軟骨細胞に対する機械的ストレスはヒアルロン酸を分解するROSであるヒドロキシラジカルを誘導するとともに、これによりヒアルロン酸の低分子化が起こることが明らかにされました。

今回の検討により、機械的ストレスにより軟骨細胞が産生するヒアルロン酸は低分子化することが明らかにされました。

これまでに我々はROSが軟骨変性を惹起することを報告してきましたが、この実験系に関してはROS、とりわけヒドロキシラジカルが重要な働きをすることが示唆されました。

低分子化したヒアルロン酸が軟骨変性にどのような意義を有するかは今後の検討課題ですが、関節内注入療法として高分子ヒアルロン酸を補給することは臨床的にも意義のあることと考えられます。

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管理人からのコメント

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